2022年诺贝尔化学奖授予了美国化学家Carolyn R. Bertozzi、丹麦化学家Morten Meldal和美国化学家K. Barry Sharpless，以表彰他们在点击化学（click chemistry）和生物正交化学（Bioorthogonal Chemistry）领域做出的贡献。
点击化学由Barry Sharpless在2000年前后提出，是一种能够迅速发生反应并避免生成副产物的简单可靠的化学反应形式。不久之后，Morten Meldal 和 Barry Sharpless彼此独立发表了铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应。2004年，Carolyn Bertozzi又将点击化学提升到了新的水平，发表无铜点击反应，并命名为应变促进炔叠氮化物环加成（strain-promoted alkyne-azide cycloaddition），随后证明了可以用来追踪多聚糖。
这种优雅而有效的化学反应，已在有机合成、药物开发、DNA绘制、材料等诸多领域广泛使用。许多研究者也探索了点击化学在肿瘤领域的应用，包括开发点击性抗体。首先，通过注射抗体附着在肿瘤上，再注射第二个能通过点击附着在抗体上的分子，如放射性同位素，这样可以通过PET扫描仪跟踪肿瘤，也可以给予癌细胞致死剂量的辐射。
Synaffix BV反其道行之，运用点击化学将抗体和第二个分子在体外完成对接，开发了新颖的ADC技术GlycoConnect？。如今来看，可以认为Synaffix的技术与Bertozzi的研究有异曲同工之妙，甚至是借鉴了其研究精髓。具体来说，Synaffix也是针对抗体上的聚糖进行修饰，通过连续的酶促聚糖修剪和精确的叠氮化物标记，再通过无铜点击化学将有效载荷锚定在天冬酰胺-297的抗体聚糖上，形成ADC药物。
2016年至今，Synaffix相继与ADC Therapeutics、Mersana Therapeutics、美雅珂、信达生物、普方生物、Genmab等10余家国内外制药公司达成技术使用的授权许可，近两年的交易金额最高便可达27亿美元以上。
就在诺奖颁布前夕，Synaffix在2022年世界ADC大会上再次摘得“最佳ADC平台技术”，先后两次获此殊荣也足见Synaffix技术在ADC领域的接受度。而GlycoConnect技术产品也正在浮出水面，开启临床之旅。
ADC Therapeutics是较早和Synaffix达成技术授权的公司，也是目前使用这项技术开发产品最多的代表，其中ADCT-601已经处于临床研究阶段。ADC Therapeutics也是首个将CD19抗体偶联药物推向市场的企业，并建立了基于吡咯并苯二氮杂卓（PBD）二聚体的ADC药物技术。
ADC Therapeutics早期开发的ADC产品，包括上市的Zynlonta（CD19 ADC）和临床药物Camidanlumab tesirine （ADCT-301）仍然采用二硫键还原裸露半胱氨酸巯基作为偶联位点。目前，ADC Therapeutics在实体瘤领域公开的产品（3/5）中更多的是采用了Synaffix的ADC技术。
Mersana Therapeutics同样如此。此前，Mersana已经建立了DolaLock和Dolaflexin两项技术平台，借助Synaffix的技术授权，又组合形成了Dolasynthen和Immunosynthen两种新的技术平台以及代表性的产品XMT-1660和XMT-1592。
XMT-1660是一种靶向B7-H4的Dolasynthen抗体偶联药物，由靶向抗体与Mersana临床验证的DolaLock微管抑制剂有效载荷通过GlycoConnect技术构成精确的DAR为6的新型药物。
Dolasynthen允许在2-24之间进行精确的DAR优化，从而针对特定抗原和抗体确定最佳DAR。同时，Dolasynthen可实现位点的特异性生物偶联，保证产品DAR的均质性。借助Dolasynthen ADC上亲水部分的精确优化可以提高水溶性并增强PK特性，专有的DolaLock有效载荷装载了auristatin化疗药物，实现旁观者效应。
美雅珂和信达生物也先后分别与Synaffix达成技术授权。MRG004A是美雅珂基于Synaffix技术构建的一款tissue factor（TF）抗体偶联药物，目前也已经进入临床研究。10月，信达生物申报了CLDN18.2抗体偶联药物IBI 343的临床申请，这款药物也是信达生物首个申报临床的自研ADC产品。IBI 343有可能便是信达利用Synaffix技术开发的ADC产品，也符合交易达成时“快速基于一款自有抗体开发具有同类最优潜力的ADC候选分子”的公告内容。
Genmab则是一家以创建基于抗体的新型疗法为主的生物技术公司，建立了专有的DuoBody®、HexaBody®、DuoHexaBody®和HexElect®抗体技术平台，并开发了强大的抗体产品线。借助自身在抗体药物开发方面的优势和管线储备，Genmab引进ADC技术拓展产品线无疑是一项明智的选择，首个tissue factor （TF） ADC药物Tisotumab Vedotin便是Genmab抗体技术和Seagen偶联技术结合的产品。
MacroGenics和Emergence Therapeutics虽然具备了ADC药物开发技术，但也不影响继续引进Synaffix的偶联技术继续拓展新的优质产品，特别是Emergence已经将License in策略玩出了新境界。2021年12月，Emergence Therapeutics宣布完成8700万欧元A轮融资，而Emergence唯一的产品是从不同机构分别引进的抗体、毒素和连接技术，最后完成了ADC药物ETx-22的组装。Emergence又将玩出怎样的新意，也是令人期待。
当然，每一种优秀的药物技术也只能为临床成功增砖添彩，并不能保证临床研究的完全成功。Mersana Therapeutics基于GlycoConnect技术开发的NaPi2b ADC药物XMT-1592如今也悄然从管线移除，而其他GlycoConnect技术的产品究竟表现如何，也需要临床研究的持续验证。
本文源自医药魔方
